時至今日，比肩“曼哈頓計劃”“阿波羅計劃”的基因測序競賽已持續(xù)超30年。

去年年中，一場耗時3年的中外基因測序龍頭的專利侵權(quán)案，以華大智造獲賠3.25億美元告一段落。

(資料圖片僅供參考)

這場中國科技史上的罕見勝仗，不但引起了國內(nèi)外的極大關(guān)注，也讓基因測序儀行業(yè)走向臺前。

在整個基因檢測產(chǎn)業(yè)鏈中，上游儀器的研發(fā)制造是產(chǎn)業(yè)鏈條中最核心、最不可替代的環(huán)節(jié)。

然而在很長一段時間里，我國在基因測序儀領(lǐng)域幾乎完全依賴進口，長期受Illumina因美納、Thermo Fisher賽默飛等國外企業(yè)的壟斷，沒有自己的品牌。

隨著華大智造的二代基因測序儀上市，多家國內(nèi)企業(yè)也相繼發(fā)布國產(chǎn)基因測序系統(tǒng)，行業(yè)壟斷下的基因測序儀開始絕處逢生。

“測序產(chǎn)業(yè)鏈上游有極大的國產(chǎn)替代機會?！毙乱淮驕y序儀企業(yè)齊碳科技的聯(lián)合創(chuàng)始人謝丹表示，在國家政策引導(dǎo)下，資本正流向?qū)嶓w經(jīng)濟和硬科技領(lǐng)域。而測序行業(yè)上游，也就是基因測序儀研發(fā)及制造，正是生命科學(xué)領(lǐng)域最硬核的技術(shù)之一。

如今，位于行業(yè)上游且自主掌握測序儀關(guān)鍵技術(shù)的國內(nèi)企業(yè)，正在加速追趕。

“受制于人”的困境

過去的數(shù)年間，基因測序產(chǎn)業(yè)鏈中游和下游的需求持續(xù)激增，上游的基因測序儀，也因此成為生命科學(xué)領(lǐng)域中最炙手可熱的工具之一。

但作為高端設(shè)備，基因測序平臺開發(fā)的技術(shù)壁壘高、工藝復(fù)雜，既往技術(shù)路線難以突破和沿襲，部分核心部件依賴海外市場，包括硬件系統(tǒng)和測序試劑，都在不同程度上受限于國外供應(yīng)商。

長期以來，我國基因測序儀器市場都被Illumina等外資品牌所壟斷，相關(guān)的企業(yè)具有“絕對話語權(quán)”，國產(chǎn)測序儀則一度存在空白。

作為全球測序儀的霸主，美國公司Illumina在2014年前后開始對產(chǎn)品進行提價，背后的目的顯而易見，希望通過設(shè)備和技術(shù)壁壘，“壟斷”整個基因檢測產(chǎn)業(yè)鏈條的話語權(quán)。

這使得下游客戶華大基因利潤下降，業(yè)內(nèi)由此意識到了“卡脖子”的危機。正因如此，華大基因打定了主意，必須向上游突破。

在收購了美國CG公司之后，華大獲取了測序儀核心專利技術(shù)，隨后組建測序儀研發(fā)團隊，用兩年時間研發(fā)出了自己的基因測序儀器和配套試劑。

2016年，華大集團孵化出華大智造，其專攻產(chǎn)業(yè)上游的基因測序儀和試劑，并在幾年后成功登陸科創(chuàng)板。

也正是在這一年前后，國內(nèi)許多做測序儀的創(chuàng)新企業(yè)也開始涌現(xiàn)出來，齊碳科技、賽陸醫(yī)療、今是科技等企業(yè)都在那個時期成立。

“彼時，國內(nèi)的基因測序行業(yè)發(fā)展主要集中在中游和下游，上游儀器研發(fā)制造作為產(chǎn)業(yè)鏈條中最核心、最不可替代的環(huán)節(jié)，卻長期受制于國外企業(yè)的壟斷，只能依賴進口。”

齊碳科技的聯(lián)合創(chuàng)始人謝丹說到，公司的幾位聯(lián)合創(chuàng)始人一直做著測序技術(shù)相關(guān)的工作與研究，懷揣著“做出國人自己的納米孔基因測序儀”的初心，創(chuàng)辦了專注于納米孔基因測序技術(shù)研發(fā)與應(yīng)用的齊碳科技。

貝瑞基因董事長高揚也曾提出，測序儀在整個產(chǎn)業(yè)鏈中擁有極高的技術(shù)壁壘和價值，為中下游測序服務(wù)提供基礎(chǔ)支撐，為最大程度契合中國人群特點、契合中國臨床特點，測序儀的國產(chǎn)化是必由之路。

為了牽制這些后起之秀，Illumina開始采用專利訴訟手段，首先把矛頭對準了基因測序國產(chǎn)替代的龍頭企業(yè)華大智造。

自2019年開始，Illumina及其子公司在中國境外對華大智造發(fā)起了多起專利訴訟，而華大面對來自既得利益者的極力阻撓，也開始在專利戰(zhàn)中開始反擊。去年5月，華大智造宣布贏得了對Illumina專利訴訟，并獲賠超3億美元。

根據(jù)Grand View Research的統(tǒng)計，Illumina和Thermo Fisher由于起步較早，在基因測序儀器設(shè)備和試劑耗材方面占據(jù)較大的市場份額，2019年二者在全球基因測序市場的份額分別為74%及13.6%。同期，華大智造的市占率為3.5%。

3.5%的占有率雖然不高，但意義非凡，這意味著國產(chǎn)自主研發(fā)的測序儀產(chǎn)品已有一戰(zhàn)之力。

國產(chǎn)測序儀追趕

據(jù)灼識咨詢數(shù)據(jù)，中國基因測序儀及耗材市場規(guī)模從2015年約17億元增至2022年約47億元，復(fù)合年增長率約為15.2%。該機構(gòu)預(yù)測，這一市場將于2032年達到約301億元的規(guī)模，復(fù)合年增長率約為20.4%。

近兩年，以華大智造為代表的的國內(nèi)企業(yè)逐步攻破測序儀的國產(chǎn)難題，追趕的號角已經(jīng)吹響。

根據(jù)原理不同，主流的測序技術(shù)已經(jīng)衍生出4代，即人們熟知的第一代測序（Sanger法）、第二代測序（NGS）、第三代測序（SMRT單分子實時測序）、第四代測序（納米孔基因測序技術(shù)）。

目前，國內(nèi)普遍以二代基因測序技術(shù)（NGS）為主流，其占據(jù)接近80%的市場份額。

二代基因測序技術(shù)，也叫高通量測序技術(shù)，一次可對幾百、幾千個樣本的幾十萬至幾百萬條 DNA分子同時進行快速測序分析，其降低了測序成本、縮短了測序時間的同時，還保持了較高的準確性。

二代測序的通量大，價格相對一代測序也大幅降低，Illumina、華大智造都專注于二代測序領(lǐng)域。這一技術(shù)路線在過去十年里取得了巨大的成功，基因測序成本也因此持續(xù)斷崖式下降。

需要注意的是，二代基因測序儀也并非萬能。其NGS讀長短、流程較為復(fù)雜，無法覆蓋更廣泛臨床場景下復(fù)雜樣本的測序需求。

隨著市場格局逐漸成熟與明朗，國內(nèi)基因測序創(chuàng)業(yè)者也在積極探索新發(fā)展方向與市場機會。

萬眾一芯創(chuàng)始人胡文闖教授認為，“通過不斷提高通量來攤薄單個樣本價格是相對的，在臨床應(yīng)用等種小通量測序需求方面卻存在低效率、高成本的挑戰(zhàn)。因為高通量的基因測序儀不僅售價高昂，而且每次開機使用的固定成本也是居高不下，大規(guī)模數(shù)據(jù)分析也非常耗時，導(dǎo)致病人收到檢測報告的時間很長且費用依然高昂?！?/p>

胡文闖教授提到，由技術(shù)創(chuàng)新帶動的開機成本更低、流程更快、操作更簡便的小型基因測序儀更適合小樣本量、疾病靶向測序、樣本隨到隨檢的臨床應(yīng)用，是對大樣本量的高通量測序的一個有效補充，共同推動測序技術(shù)在科研和臨床更廣泛的應(yīng)用。

值得一提的是，以單分子熒光測序和納米孔基因測序為原理的三代和四代測序技術(shù)，讀長更長、單次測序開機成本更低、應(yīng)用更為廣泛，使基因測序的低成本、高通量、長讀長、高精確率都有可能變?yōu)楝F(xiàn)實。

2022年12月，今是科技發(fā)布首款中通量納米孔基因測序儀Gseq500，計劃于2023年上半年完成Beta測試、生產(chǎn)基地建立等量產(chǎn)準備工作，在下半年實現(xiàn)量產(chǎn)和銷售，進入商業(yè)落地階段。

而已經(jīng)商業(yè)化一年有余的齊碳科技持續(xù)技術(shù)創(chuàng)新，于今年3月發(fā)布了最新升級的K2納米孔蛋白、硅基測序芯片QCell-S以及新一代測序算法套件Hound v1.2，整體測序性能大幅提升。發(fā)布會上，齊碳科技宣布將在今年夏天推出首款中通量納米孔基因測序儀。

齊碳科技采用的是納米孔鏈測序法，這一技術(shù)的基本原理是，在電場力驅(qū)動和控速蛋白的雙重作用下，使單鏈核酸分子穿過納米尺寸的蛋白孔道，通過捕捉堿基穿孔時隨時間變化的電流信號，實時識別其堿基排列信息，從而實現(xiàn)對單鏈核酸分子的測序。

“雖然目前二代仍是國際主流，但二代測序已經(jīng)進入到紅海競爭，納米孔測序技術(shù)具備讀長長、便攜等獨特優(yōu)勢，已經(jīng)處于市場爆發(fā)前夜。”齊碳科技的聯(lián)合創(chuàng)始人謝丹表示，短期內(nèi)納米孔測序儀可與二代互補，長期來看，伴隨納米孔測序技術(shù)迭代、準確率持續(xù)提升、成本持續(xù)下降，會逐漸占領(lǐng)二代測序市場空間。

機構(gòu)開始瘋搶

2022年至今，國產(chǎn)基因測序儀行業(yè)可謂風(fēng)光無限，資金大舉涌入這個賽道。

曾供職于BV百度風(fēng)投，現(xiàn)就職于源碼資本的張玉豪博士就曾表示：我們非?？粗貒鴥?nèi)生命科學(xué)工具底層創(chuàng)新帶來的生物醫(yī)療產(chǎn)業(yè)革新機會。

今年4月，依托第四代（納米孔）基因測序技術(shù)的梅麗科技完成數(shù)千萬元A+輪融資，由安圖生物獨家戰(zhàn)略投資，所投資金將主要用于繼續(xù)深入納米孔基因測序技術(shù)研發(fā)。

今年3月，NGS平臺賽納生物獲數(shù)億元C+輪融資，用于研發(fā)專利可控的測序儀，背后的資本方有源碼資本、建信股權(quán)、亦莊國投、方正和生、荷塘創(chuàng)投，是繼2022年8月完成由國調(diào)基金領(lǐng)投的投資后C+輪的又一次融資。

同樣是今年3月，今是科技宣布完成由廣發(fā)信德和萬原點基金聯(lián)合投資的B+輪融資。所募集的資金將用于實現(xiàn)Gseq500中通量納米孔基因測序儀的量產(chǎn)工作。

2022年12月，基因測序上游廠商齊碳科技宣布完成7億元C輪融資，由美團領(lǐng)投，華蓋資本管理的首都大健康基金、博遠資本持續(xù)追加投資。據(jù)了解，齊碳科技所拿下的這筆融資是當年國內(nèi)一級市場上生命科學(xué)領(lǐng)域最大的一筆，足以可見基因測序上游對資本強大的吸引力。

2022年3月，半導(dǎo)體電子測序廠商萬眾一芯宣布完成數(shù)億元B+輪融資，由啟明創(chuàng)投領(lǐng)投，老股東經(jīng)緯創(chuàng)投等跟投。

啟明創(chuàng)投主管合伙人胡旭波提到：“基因測序技術(shù)是精準醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)之一，現(xiàn)有的基因測序技術(shù)和產(chǎn)品在臨床應(yīng)用、便捷性和成本等方面還有不少未被滿足的需求，萬眾一芯團隊利用自有的半導(dǎo)體和微流控技術(shù)，開發(fā)新一代基因測序儀和配套設(shè)備。我們將積極參與其中，支持團隊實現(xiàn)夢想，為更多患者創(chuàng)造價值?！?/p>

2022年1月，專注于新一代納米孔基因測序儀產(chǎn)業(yè)化的普譯生物，宣布完成數(shù)千萬元天使輪融資……

為什么資本會看好這個領(lǐng)域？

一方面是因為測序行業(yè)上游的市場空間廣闊。作為行業(yè)“根技術(shù)”，儀器研發(fā)制造是產(chǎn)業(yè)鏈條中最核心、最不可替代的環(huán)節(jié)，伴隨技術(shù)的快速迭代和成本的持續(xù)下降，基因測序技術(shù)落地了更多元的應(yīng)用場景，推動基因測序市場規(guī)模飛速增長。

另外一方面，基因測序事關(guān)國家基因安全，只有將測序儀研發(fā)的技術(shù)牢牢掌握在國人自己手里，才能確保國家的基因安全。

梳理近幾年國產(chǎn)測序儀企業(yè)融資歷程可以發(fā)現(xiàn)，資本對這一賽道的投資有一些共同點。

首先是投早期。今是科技在成立次年就拿到了凱風(fēng)創(chuàng)投、摯金資本的天使輪融資；齊碳科技在成立次年就拿到了合力投資領(lǐng)投、華控基石基金等跟投的種子輪融資；賽納生物更是在成立當年就拿到了通用創(chuàng)投5000萬元的A輪融資。

其次是持續(xù)加注。自天使輪開始，BV百度風(fēng)投投資齊碳并在后續(xù)的Pre-A輪和B輪中持續(xù)加碼，中關(guān)村協(xié)同創(chuàng)新基金也先后3次投資齊碳，華蓋、銀杏谷、高榕等多家資本先后2輪注資齊碳科技；今是科技在2020年、2021年連續(xù)獲得維度資本的青睞；同偉創(chuàng)業(yè)和珂璽資本，在真邁生物的發(fā)展過程中，也多次加持。

資本多輪加注的場景，在投入高、資金回收期較長的醫(yī)療器械行業(yè)并不多見，頻頻加持的背后，實為各路資本看好基因測序儀賽道的發(fā)展趨勢。

測序儀研發(fā)是一個硬科技領(lǐng)域，創(chuàng)新企業(yè)如何切入該領(lǐng)域并在這個領(lǐng)域做大做強？

齊碳科技的聯(lián)合創(chuàng)始人謝丹提到了三點，一是量產(chǎn)實力，基因測序儀研發(fā)難，量產(chǎn)更難，這是行業(yè)共識；二是商業(yè)化布局能力，如今市場上的基因測序儀廠商競爭日益激烈，需要形成完善的端到端的產(chǎn)品服務(wù)鏈條；三是企業(yè)還需要打造自己的外部“朋友圈”。因為這個行業(yè)是一個前期投入大、產(chǎn)出充滿不確定性的領(lǐng)域，資本的助力以及企業(yè)“朋友圈”在關(guān)鍵時刻的出謀劃策很重要。

2022年12月，國家衛(wèi)生健康委辦公廳印發(fā)《國家罕見病醫(yī)學(xué)中心設(shè)置標準》，要求配備PCR、基因測序儀等，未來國產(chǎn)測序儀將迎來更廣闊的市場。

隨著大量資本和資源注入以及政策的助推，國產(chǎn)化基因測序儀產(chǎn)品將在技術(shù)與性能上進一步縮小與海外差距，從而更好地參與市場競爭。

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